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          藥物穩定性研究之強制降解試驗

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          更新:2020-09-09 16:25:00 星期三
          摘要:

          自從1975年在CFR規定了藥物穩定性研究的基本要求后,接下來幾十年間FDA陸陸續續出臺過幾個版本的穩定性研究 […]

          藥物穩定性研究之強制降解試驗

           

          自從1975年在CFR規定了藥物穩定性研究的基本要求后,接下來幾十年間FDA陸陸續續出臺過幾個版本的穩定性研究指導原則;1993年轉入ICH層面協調后,又經過四個階段的討論征求意見,歸結為一個基本原則,作為Q系列的第一個文件,為ICHQ1A,當前版本是2003年,文件狀態是第四階段。

          強力試驗,又稱為強力破壞試驗,或強制降解試驗,為原料藥和產品設計符合監管要求的穩定性計劃的重要步驟,該類試驗有助于確定可能的降解產物,而這些降解產物又可幫助了解降解途徑和分子內在的穩定性,并論證使用的分析方法是否能反映產品的穩定性。強制破壞試驗的類型將取決于各種原料藥的性質及其所包含的制劑類型。在強制破壞條件下檢查降解產物,對于了解降解途經和建立并論證所使用的分析方法的有效性是有用的。然而,如果在加速或長期放置條件下已證明某些降解產物并不形成,則可不必再做專門檢查。

           

          ?? 強制破壞試驗通常僅需對一批原料藥進行試驗,它包括溫度(高于加速試驗溫度10℃,如50℃、 60℃等)、濕度(如 RH 75%或更大)、氧化、 光照對原料藥的影響;該試驗也應評估原料藥在溶液或混懸液狀態時,及在較寬pH值范圍內對水解的敏感程度。光穩定性試驗是強制破壞試驗的一部分,關于它的標準條件在ICHQ1B中講述。除了光穩定性試驗外,其他試驗如高溫、高濕、酸堿水解以及氧化破壞等強制降解試驗的具體實驗條件并沒有明確,目前僅有幾篇文獻述及,包括美國FDA的觀點、國內CDE的觀點等等,以供參考。

           

          與影響因素試驗的區別雖然有些試驗考察項目與中國藥典2020版四部9001藥物穩定性研究技術指導原則中的影響因素試驗有所重合,但不能簡單地將它們直接劃等號,還是有著不少區別的:

           

          • 試驗目的不同。強制降解試驗更多是服務于分析方法和驗證方法適應性的,為分析方法的開發與相關質量標準的制定提供參考;影響因素試驗是穩定性試驗的組成部分,為后期的保存期等參數的確定提供依據。
          • 試驗樣品量不同。強制降解試驗一個批次就夠了;影響因素試驗的樣品量則有所不同。

           

          • 試驗終點不同。強制降解試驗通常沒有時間限制,需要進行至降解過程啟動以后,強制降解的程度也沒有統一要求,有文獻報導超過30%容易引起二次降解,推薦5-20%,一般不超過10%較為合適,也有文獻推薦5-10%為宜;影響因素試驗則有明確的時間周期要求。

           

          • 試驗意義不同。由于強制降解試驗通常是整個研發過程的初期,對于藥物的降解途徑及降解產物所知不多,對可能產生的雜質及檢測方法沒有全面了解,所以,強制降解試驗屬于部分或完全探索性試驗,開展有意義的強制降解試驗對開發構建具有指示性的檢測方法(結合QbD)有著重要意義。

           

          5、試驗定位不同。強制降解試驗在ICHQ1A中定義,也為WHO等其他組織所引用,不過通常認為強制降解試驗并非正式穩定性研究序列,更多是面對未知信息的探索試驗。在最終提交給監管部門的文件包里的重視程度也有所不同。影響因素試驗則是中國藥典2020版四部9001原料藥物與制劑穩定性試驗指導原則中所獨有,在后期提交的報告中有相應的章節定位,數據資料格式等要求更嚴格。

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